How tumours bypass treatment with olaparib, a new drug for hereditary form of ovarian cancer [in Czech]

April 4, 2015

4. dubna, 2015

V rámci mezinárodní spolupráce s nizozemským a dalšími vědeckými týmy popsali olomoučtí vědci z Ústavu molekulární a translační medicíny (ÚMTM) Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc nový mechanismus, kterým nádorové buňky mohou získat rezistenci vůči terapii. Výsledky svého nového objevu uveřejnili v jednom z nejprestižnějších mezinárodních časopisů Nature, což je ve vědeckém světě považováno za značný úspěch a to nejen na České poměry.

Jejich práce se zaměřuje na nádory s mutací v genu BRCA1, vznikající především na podkladě genetické dispozice k dědičné formě karcinomů prsu a vaječníků. Tento gen, nedávno popularizovaný i v souvislosti s nosičkou jeho mutace, slavnou americkou herečkou Angelinou Jolie, je u postižených jedinců od narození mutován v jedné ze svých dvou kopií, což podstatným způsobem zvyšuje riziko, že dojde i k mutaci druhé kopie a zahájení přeměny normální buňky v nádorovou. 

V každé naší buňce vznikají denně desítky tisíc alterací v DNA a tyto se musí opravit. Funkcí BRCA1 proteinu je chránit genom proti nevratným škodlivým změnám, mutacím, aktivací komplexní reparační dráhy DNA poškození. Pokud tento protein není k dispozici, nebo je nefunkční, jsou buňky nuceny poškození opravovat jen jakousi záložní (alternativní) cestou, ve které hraje klíčovou úlohu enzym označovaný jako PARP. Celkově je pak systém udržování genetické integrity oslaben. Z toho také plyne, že defekty genů jako BRCA1, zapojených do oprav poškozené DNA, zvyšuji riziko genetické nestability a vzniku nádorů. Na druhou stranu mají buňky nádorů této skupiny pacientů díky vyřazení genu BRCA1 v podstatě funkční jen jednu ze dvou základních DNA opravných drah. Na tuto slabinu mutovaného nádoru se zaměřuje i jeden ze slibných směrů výzkumu moderní protinádorové terapie označovaný pojmem „syntetická letalita“. Podstatou tohoto fenoménu je pozorování, že k zabití buňky je třeba současně defektu v obou vzájemně se zastupujících mechanismech - v tomto případě dysfunkce BRCA1 a zároveň PARP. 

Výsledkem dlouholetého výzkumu bylo i uvedení nového léku olaparib (Lynparza), který je inhibitorem proteinu PARP, do klinické praxe.  Zatím je tento zcela nový lék určen primárně pro léčbu karcinomu vaječníků s mutacemi v genech pro BRCA1 a BRCA2. Tento lék funguje tak, že všem buňkám v těle zablokuje funkci DNA opravné dráhy závislé na enzymu PARP, tedy dočasně jim vezme onen záložní opravný systém. Zdravé buňky to téměř nepocítí, ovšem buňky nádorové nic než záložní systém k dispozici nemají a tak začnou hromadit DNA poškození s fatálními důsledky.  Objev syntetické letality, olaparibu a jemu podobných sloučenin, přinesl zcela nový a převratný koncept do specifické léčby zhoubných nádorů. Velmi rychle proto započalo jeho klinické zkoušení s  nadějnými výsledky i u dalších typů nádorových onemocnění

Rakovina je však záludný nepřítel a jak se poměrně záhy ukázalo, v milionech různě zmutovaných nádorových buněk se zpravidla vždy najdou nějaké, které se dokáží adaptovat a najít improvizovanou cestu k opravě DNA poškození. Tím se vyhnou přílišné chromozomální nestabilitě, která by jinak nutně brzdila jejich další růst. V případě olaparibu funguje adaptace nádoru na léčbu buď tak, že se mutovaný gen BRCA1 alespoň částečně opraví (tzv. zpětnou mutací), anebo se jeho funkce obejde vypnutím některých dalších regulačních genů. Důsledkem je, že po přechodném zlepšení se nemoc navrátí a tentokrát již v olaparib-rezistentní podobě. Právě jeden ze způsobů jak obejít nefunkční BRCA1 gen a restartovat opravný DNA systém se podařilo objevit týmu profesora Rottenberga z Netherland Cancer Institute chytře vymyšleným experimentálním přístupem na geneticky upravených myších s BRCA1 mutací. Ukázalo se, že jedním z genů, který tyto buňky umí „vypnout“ a tak přežít léčbu olaparibem, tedy stát se rezistentní vůči tomuto léku, je regulační protein označovaný jako REV7. Jenže co funguje na myších nemusí nutně fungovat na lidech. Tým se tedy obrátil na profesora Jiřího Bártka a jeho olomouckou laboratoř, aby objev jednak validoval na lidských buňkách a dále i pomohl s odhalením molekulárního mechanismu, jak vlastně nádorové buňky prostřednictvím vypnutí REV7 obcházejí nepřítomnost funkčního proteinu BRCA1. Série experimentů zahrnující nejrůznější genové manipulace spojené s pokročilou mikroskopií provedených na ÚMTM ukázala, že REV7 má zcela nečekanou novou funkci jakéhosi přepínače mezi opravnými systémy poškozené DNA.  Právě ztráta genu Rev7 u nádorů s defekty v BRCA1 genu, vnímavých na léčbu olaparibem, umožní celkovou adaptaci systému a vznik nežádoucí rezistence na tento  PARP inhibitor. Díky společné práci výzkumníků se REV7 nově zařadil mezi další z proteinů s víceméně známou funkcí, které reagují na zlomy v DNA a váží se do poškozeného místa v přesně popsaném hierarchickém sledu.  

Mechanistický vhled do rezistence na olaparib má četné důsledky i pro pacienty léčené tímto novým lékem. Očekáváme, že REV7 jako biomarker umožní přesněji předpovědět terapeutickou odpověď na celou skupinu PARP inhibitorů a poslouží k lepšímu výběru nejvhodnějších pacientů.  Současně představuje REV7 i nadějný molekulární cíl, jehož terapeutické ovlivnění by mohlo zvýšit účinnost léčby BRCA1 deficientních nádorů. Vzhledem ke slibným výsledkům klinického zkoušení u dalších nádorových onemocnění lze očekávat, že léčba PARP inhibitory bude jednou z hojně používaných terapeutických strategií. Její nespornou výhodou vůči většině stávajících cytostatik jsou minimální nežádoucími účinky na zdravé tkáně.  Rezistence na tuto skupinu léčiv tak bude představovat poměrně závažný problém v léčbě pacientů s nádorovým onemocněním a jeden z prvních kroků k jeho vyřešení představuje i popisovaná publikace.